En muchas de las enfermedades incluidas bajo el término IMID, la causa exacta sigue sin identificarse. Lo que se acepta es que se trata de patologías resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales. La presencia de varios casos familiares de IMID y el hecho de que una misma persona pueda presentar dos o más IMID apoyan la idea de que existen componentes genéticos compartidos entre distintas entidades. Por ello, se consideran enfermedades genéticamente complejas, con base multigénica (participan varios genes) y multifactorial.

La activación del sistema inmune conduce a inflamación. En condiciones normales, la inflamación es una respuesta útil para eliminar el agente desencadenante y reparar tejidos dañados. El problema aparece cuando esta respuesta no se regula adecuadamente y se mantiene en el tiempo, convirtiéndose en un proceso patológico. En este mecanismo, las citoquinas son moléculas clave, porque regulan la respuesta inflamatoria y algunas pueden impulsar directamente la inflamación en los tejidos. Según la enfermedad concreta, la respuesta inmune se dirige contra objetivos distintos: por ejemplo, en la artritis se orienta contra estructuras articulares, mientras que en la enfermedad de Crohn se relaciona con una respuesta frente a la flora bacteriana intestinal. En las IMID, una de las citoquinas más relevantes es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), aunque no es la única.

En última instancia, un desequilibrio entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias favorece la inflamación crónica y contribuye al daño tisular. Este estado inflamatorio también se vincula con comorbilidades compartidas por varias IMID, como obesidad, síndrome metabólico, aumento de la morbimortalidad cardiovascular, hígado graso no alcohólico (NASH) esteatosis hepática o insuficiencia renal crónica, entre otras.